标题：Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma
期刊：nature medicine
影响因子：34.324
- 导 读 -
瘤内异质性（ITH) 是癌症的基本属性；然而，ITH 的起源仍然知之甚少。作者对 15 例胃腺癌（GAC) 患者的腹膜癌（PC) 进行了单细胞转录组分析，构建了一个包含 45,048 个 PC 细胞的图谱，分析了肿瘤细胞群的转录组状态，深入探索了恶性 PC 细胞的 ITH，并确定了与患者生存的显著相关性。肿瘤细胞谱系 / 状态组成与 ITH 之间的联系在转录组学、基因型、分子和表型水平上得到阐明。研究者发现了 PC 标本中肿瘤细胞谱系 / 状态组成的多样性，并将其定义为 ITH 的主要因素。ITH 的单细胞分析将 PC 标本分为两种亚型，这两种亚型在预后上独立于临床变量，并在多个大规模 GAC 队列中获得并验证了 12 个基因的预后特征。
- 科 学 问 题 -
深入了解 ITH 的细胞 / 分子基础。
- 实 验 设 计 -
10 个 PC 长期存活者和 10 个 PC 短期存活者的 PC 细胞进行了 scRNA-seq，揭示了肿瘤细胞谱系和转录组状态。
- 实 验 思 路 -
⚫ PC 的单细胞转录组图谱
对采集自 20 例晚期 GAC 患者（包括 10 例长期和 10 例短期幸存者）的冷冻 PC 细胞进行 scRNA-seq。通过特异表达基因，将细胞分为了 14 个亚群。
作者分析了所有病例的推断拷贝数，发现 17q 拷贝数增加是一种独特的事件，在胃源肿瘤细胞中普遍存在，只存在于短期存活的肿瘤细胞中（图 3a)。接下来筛选了 17q 中，上调的基因列表，并鉴定了与这些基因相关的通路（PI3K/AKT/mTOR, mTORC1, MYC）（3b,c）
⚫ 细胞信号异质性与肿瘤细胞谱系 / 状态相关
为了检验上述转录组和基因型改变的分子后果，我们对 900 个筛选的基因集进行了通路富集分析。其中，80 条通路在推断的肿瘤细胞谱系中存在差异表达（图 4a)，其中 37 条通路也与患者生存密切相关（图 4b)。根据其生物学功能，将这些信号通路分为五大类：致癌信号通路、细胞周期信号通路、DNA 修复信号通路、代谢信号通路和免疫信号通路。通路相互作用分析表明，这些生物过程在功能上是相互联系的（4c）。并且不同来源的细胞和较长较短生存期的主要通路也不一样，表明不同的生物学过程可能涉及不同谱系或转录组状态的肿瘤细胞，对其不同的分子后果和患者生存有贡献。
在单细胞分辨率下推断肿瘤细胞谱系和转录组状态，构建了恶性 PC 细胞的单细胞图。通过综合方法全面描述 PC 肿瘤细胞 ITH，并确定与患者生存显著相关。本研究表明肿瘤细胞谱系 / 状态组成的多样性是 ITH 的关键因素。
参考文献：
Wang Ruiping,Dang Minghao,Harada Kazuto et al. Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma.[J] .Nat Med, 2021, 27: 141-151.
