已经有多个研究发现 ASD 患者的肠道微生物组存在明显的营养不良症状，例如 ASD 患者肠道微生物中缺乏双歧杆菌，血清中念珠菌生长过度。ASD 微生物群的消化不良与肠道上皮炎和肠道血液屏障渗透性增加有关。但是肠道微生物如何让影响 ASD 的发病机理尚不清楚。
2020 年 10 月 21 日，北京大学王娟及中国科学院北京基因组研究所康禹共同通讯在 Science Advances 在线发表题为“A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children”的研究论文，该研究提出了一种新的分析策略（准配对队列），并将其应用于 ASD 微生物组的宏基因组研究。研究人员通过宏基因组检测 ASD 患者粪便样本的肠道菌群，使用代谢组检测 ASD 患者晨尿样本的代谢物，结果发现 ASD 患者肠道微生物排毒酶功能障碍，导致患者体内毒素累积和线粒体功能障碍（ASD 发病机制的重要组成部分）。这项研究揭示了肠道微生物与 ASD 发病间新的关联，为自闭症发病机制提供了新的见解。
结果展示
1. 准配对分析策略
个体间存在很大的多样性，极大的影响了与疾病相关的微生物群落特征的识别，结果高度依赖于样本，存在随机的假阳性和假阴性。作者使用“准配对队列”的策略，将 ASD 样本与相似代谢背景的对照样本配对，即从宏基因组数据推断代谢通路水平，从而将研究队列变成配对样本，来控制个体多样性。
准配对队列分析原理
2. ASD 患者肠道微生物排毒功能障碍
作者通过准配对组成了 65 对 ASD 对（20 名 ASD+18 个对照），配对样本差异分析表明 ASD 患者与解毒相关的酶及代谢通路存在明显缺陷，其中包括谷胱甘肽代谢相关的 γ - 谷氨酰基循环、l- 谷氨酸和 l - 谷氨酰胺（GSH 的前体）的生物合成途径，以及与甲基膦酸、3- 苯基丙酸或 3 -(3- 羟基苯基）丙酸和甲基乙二醛等有机毒物降解相关的途径，且这些通路中的关键酶也表现出明显缺陷。
ASD 相关的解毒酶和通路展示
3. 微生物排毒功能障碍与线粒体功能障碍与 ASD 严重程度有关
由于宏基因组检测发现 ASD 患者代谢功能紊乱，因此研究人员进一步检测了尿液中代谢物的含量。结果发现 ASD 患者体内醋酸、亚水酸、2- 羟基硫酸和富马酸等 Krebs 循环中的代谢物明显升高。Spearman rank 相关性分析显示这些代谢标志物与解毒相关的酶大多呈负相关。说明微生物解毒酶对线粒体具有一定的保护作用。ASD 患者失去这种保护作用时会导致线粒体功能障碍。
解毒酶与线粒体功能障碍尿液生物标志物的相关性
4. 构建 ASD 诊断模型
为了进一步证实这些解毒酶在 ASD 发病机制中的作用，作者将随机森林筛选到的解毒酶用来构建诊断模型，该模型诊断能力为 88%。接着，通过解毒酶丰度计算各个样本的功能障碍分数，并将功能障碍评分与 ASD 的临床评分做相关性分析，发现功能障碍评分和临床评分存在一定的正相关，说明肠道微生物因其解毒功能障碍参与 ASD 的发病途径。
肠道微生物解毒功能障碍在 ASD 发病机理中的作用
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